Nat Commun：奖赏关联记忆形成的新环路机制
对外部环境正性或负性价值（positive or negative valence）的评估是动物生存的重要保障。负性价值信号诱发厌恶或回避行为，正性价值信号诱发欲望或接近行为。
之前大量研究主要集中在情绪处理网络中的神经结构以及不同的细胞群中，但关于上一级的感觉信号是如何传递到这些结构上的研究却是凤毛麟角。如，内侧隔区复合体（medial septum complex，MS）从脑桥核接收自下而上的多种形式的厌恶感觉信息，并介导相关感觉诱导的回避行为。相比之下，将正性价值信号转化为食欲行为（appetitive behaviors）中，类似的自下而上的感觉通路却少有研究。
MS中含有不同类型的GABA能神经元，包括PV和SOM。某种特定类型的MS GABA能神经元可能通过不同的感觉通路接收和转换上一级的奖赏相关信息，从而调节食欲行为。
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作者使用Vgat-cre鼠结合光遗传，激活MS中GABA能神经元，通过双向选择自身刺激行为学范式[Fig.1a]和实时位置偏好试验[Fig.1d]。发现激活MS GABA能神经元编码积极的动机价值[Fig.1c,g]。
Figure 1 MS GABA能神经元激活增强并驱动正性价值
下一步，作者研究MS GABA能神经元对奖赏信号的反应，通过实时记录小鼠在舔舐糖水时GABA能神经元的反应[Fig.2a,b]，结果发现79%的GABA能神经元在舔舐时活性增加，而63%的非GABA能神经元对于舔舐无反应[Fig.2b,c]。
这说明MS GABA能神经元优先被蔗糖舔舐所激活，重要的是，它们对蔗糖的反应随着摄取量增加而增强[Fig.2h,i]。作者使用奎宁（苦味剂，厌恶信号）进行同样的试验，发现激活的是MS中谷氨酸能神经元而不是GABA能[Fig.2e-g]。
Figure 2 MS GABA能神经元编码奖赏信号
接下来，作者研究将奖赏味觉传递给MS的来源，通过逆行示踪发现PBN是主要的来源[Fig.3a,b]且对蔗糖响应[Fig.3c,d]。同时，通过vglut2-cre基因鼠证明PBN以谷氨酸能直接投射到MS中[Fig.3e,f]。
为了进一步论证PBN与MS的相互作用，用蝇蕈醇（muscimol）沉默PBN中神经元，发现小鼠被动接收蔗糖时MS GABA能神经元反应显著降低[Fig.3h-j]。此外，沉默NST中神经元也有同样的作用[Fig.3l-n]。
另外，蔗糖可诱导LHb神经元的抑制反应，而沉默MS神经元后能逆转[Fig.3p-r]。这就表明，从NST、PBN到MS GABA能神经元，然后抑制LHb神经元，该途径传递了食欲味觉信息。
Figure 3 自下而上的感觉通路通过MS传递奖赏味觉信号
既然MS GABA能神经元编码奖赏信号，那么在奖赏联想学习中是否发挥作用呢？通过训练，小鼠能将空间位置和奖赏成功关联[Fig.4a-c]，而化学遗传抑制GABA能神经元后能抑制小鼠的空间学习能力。
另外，使用线索（声音）-奖赏关联学习范式[Fig.4d,e]，抑制GABA能神经元后，小鼠的舔舐行为显著降低[Fig.4g]。进一步说明，MS GABA能神经元在线索-奖赏关联学习中起重要作用。
Figure 4 MS GABA能神经元是奖赏相关学习所必需的
参与奖赏学习的神经元是否在奖赏训练期间产生反应？在训练之前，小鼠不会对声音CS产生反应[Fig.5b,f]，第一天训练时，GABA能神经元只对蔗糖起着强烈反应[Fig.5c,f]，第二天训练时，便对CS产生强烈反应，并在后续只有CS刺激是仍然保持强烈反应[Fig.5d,f]。这说明学习诱导的MS GABA能神经元的可塑性对奖赏预测线索产生反应。
Figure 5 MS GABA能神经元对奖赏预测线索反应的可塑性
接下来，作者进一步区分GABA能神经元亚型在奖赏学习中的作用，结果发现绝大多数SOM神经元对蔗糖产生反应[Fig.6.a-g]。同时，也表明SOM神经元接收来自PBN的单突触输入[Fig.6h.i]。通过实时位置偏好试验也证明激活SOM神经元能产生偏好[Fig.6j-l]。
Figure 6 SOM神经元编码奖赏信号
在巴普洛夫条件训练范式中，SOM神经元对声音刺激（CS）的反应逐渐增加[Fig.7e]。说明SOM神经元参与奖赏学习过程。
Figure 7 在奖赏预测线索的学习期间SOM神经元反应增加
紧接着，作者通过光遗传抑制SOM神经元，发现无论是在US期间还是CS期间抑制都能显著降低小鼠的舔舐行为[Fig.8d,h]，而训练后的小鼠光抑制SOM神经元则不影响舔舐行为[Fig.8I]。说明SOM神经元对奖赏关联学习的获得是必需，对线索-奖赏关联的表达则没有影响。
Figure 8 SOM神经元对奖赏关联学习是必需的
最后，通过示踪发现MS SOM神经元与LHb之间存在强烈投射[Fig.9a]，且激活该投射是奖赏性的[Fig.9c,d]。此外，通过光遗传抑制MSSOM-LHb能显著抑制奖赏关联学习[Fig.9e-h]。
Figure 9 MS SOM-LHb通路介导奖赏关联学习
本研究发现了由MS SOM神经元介导的自下而上的上行感觉通路，MS SOM+ GABA能神经元优先响应来自脑桥的臂旁核（parabrachial nucleus，PBN）的奖赏味觉信号，通过线索-奖赏关联学习获得对奖赏-预测线索的反应，并通过到LHb的投射介导线索-奖赏关联的获得。强调了MS在奖赏关联记忆形成中的重要作用。
参考文献
Shen L, Zhang GW, Tao C, Seo MB, Zhang NK, Huang JJ, Zhang LI, Tao HW. A bottom-up reward pathway mediated by somatostatin neurons in the medial septum complex underlying appetitive learning. Nat Commun. 2022 Mar 7;13(1):1194. doi: 10.1038/s41467-022-28854-z. PMID: 35256596.
编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）